三磷酸腺苷結合盒式（ATP Binding Cassette, ABC）轉運蛋白是一類跨生物膜運輸的蛋白。ABC轉運蛋白可利用ATP水解釋放的能量將細菌胞內有毒化合物排出，從而使細菌產生耐藥性。ABC轉運蛋白是潛在的小分子藥物靶標，但是小分子藥物調控ABC轉運蛋白的機制仍然不清楚。

    近日，來自哈佛大學醫學院團隊在《Science》期刊上發表題為“distinct allosteric mechanisms of first-generation MsbA inhibitors”的論文，利用單顆粒冷凍電鏡結構生物學方法解析了兩種小分子藥物與ABC轉運蛋白超家族的典型模型—MsbA蛋白結合的三維結構。

    MsbA蛋白是用于研究ABC轉運蛋白超家族的典型模型之一，主要作用是幫助脂多糖從革蘭氏陰性菌內膜的細胞質側轉運至內膜的周質側。前期化學篩選鑒定出能具有四氫苯并噻吩骨架結構的名為TBT1的抑制劑以及名為G247的小分子ATP抑制劑可阻止脂多糖轉運。研究團隊進一步揭示了在脂質雙分子層環境下，該兩種小分子藥物結合MsbA蛋白的變構機制，發現TBT1小分子和G247小分子在阻礙脂多糖轉運的同時，對ATP水解產生相反的變構效應，而TBT1小分子對MsbA蛋白變構的影響和抑制機制與其他ABC轉運蛋白的小分子調節劑截然不同。

    TBT1小分子和G247小分子目前面臨著嚴重缺陷，阻礙了其臨床應用。本研究為加速針對MsbA新型小分子藥物研發提供了結構學支撐。

    論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi9009

    注：此研究成果摘自《Science》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。

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