為反映中國(guó)創(chuàng)新藥現(xiàn)狀、推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展， 8月7日正式發(fā)布“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”，按照新的藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)創(chuàng)新藥的定義，將真正的創(chuàng)新藥納入指數(shù)，并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    截至8月底，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”追蹤的創(chuàng)新藥升至565個(gè)，當(dāng)月新納入25個(gè)成份樣本，指數(shù)月漲4.83%，反映出我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)穩(wěn)步推進(jìn)。其中，上市藥企和一批創(chuàng)新藥公司成為我國(guó)新藥創(chuàng)制的主力軍，不同梯隊(duì)上市公司布局創(chuàng)新藥的策略有所不同。

    藥企展現(xiàn)蓬勃?jiǎng)?chuàng)新力

    “人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”8月底的565個(gè)成份樣本，來(lái)自于87家上市藥企(包括在中國(guó)內(nèi)地、香港和美國(guó)上市的公司)和196家非上市藥企的創(chuàng)新藥。其中，87家上市藥企貢獻(xiàn)了311個(gè)，占比超過(guò)五成。

    另一方面，非上市藥企也展現(xiàn)出蓬勃的創(chuàng)新力，近兩百家非上市藥企擁有在研創(chuàng)新藥，表明我國(guó)仍有大量創(chuàng)新性生物醫(yī)藥公司具有上市潛力。此前，不少小型生物技術(shù)藥企定位于創(chuàng)新藥，但受制于沒(méi)有利潤(rùn)，故而未上市。而2018年的港交所改革、2019年的科創(chuàng)板落地，以及最近創(chuàng)業(yè)板注冊(cè)制的實(shí)施，為這類(lèi)企業(yè)敞開(kāi)了大門(mén)，目前已有多家未盈利的創(chuàng)新型藥企成功登陸資本市場(chǎng)。

    在上市公司貢獻(xiàn)的311個(gè)創(chuàng)新藥樣本中，1類(lèi)化藥有233個(gè)，占比75%，說(shuō)明小分子藥物是創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點(diǎn)。但近年來(lái)生物類(lèi)藥物增長(zhǎng)迅速，尤其是隨著國(guó)內(nèi)Biotech公司的逐步崛起，大分子生物藥IND批量涌現(xiàn)，目前上市藥企有76個(gè)1類(lèi)生物藥入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本，占比32%。

    從創(chuàng)新布局來(lái)看，上市公司在研創(chuàng)新藥主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域，有161個(gè)，占比約52%。同時(shí)，存在同靶點(diǎn)扎堆的情況，比如CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的臨床研究集中于CD19、BCMA等熱門(mén)靶點(diǎn)，ADC藥物的研發(fā)靶點(diǎn)集中在HER2。抗腫瘤創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)將是全球化的，即使是創(chuàng)新藥，隨著獲批數(shù)量的增加，以及產(chǎn)品迭代速度的加快，難免有被市場(chǎng)淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。

    除此之外，抗感染藥物、免疫系統(tǒng)藥物、心血管藥物也是上市公司相對(duì)集中創(chuàng)新的領(lǐng)域。整體上，上市公司在研創(chuàng)新藥體現(xiàn)了臨床需求的導(dǎo)向。

    創(chuàng)新藥研發(fā)呈馬太效應(yīng)

    上市公司創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出馬太效應(yīng)，38%的公司僅有1個(gè)創(chuàng)新藥，而頭部公司擁有多個(gè)或一批創(chuàng)新藥品種。從數(shù)量來(lái)看，排名前12的上市公司均有5個(gè)以上創(chuàng)新藥，創(chuàng)新藥數(shù)量占到總數(shù)的半壁江山，其中第一梯隊(duì)的5家公司在研創(chuàng)新藥共有95個(gè)，占上市公司創(chuàng)新藥樣本的31%。

    以數(shù)量計(jì)，創(chuàng)新藥第一梯隊(duì)有5家公司，分別是恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥、東陽(yáng)光、石藥集團(tuán)和復(fù)星醫(yī)藥。這5家公司均有10個(gè)以上創(chuàng)新藥，恒瑞醫(yī)藥表現(xiàn)最為突出，有31個(gè)創(chuàng)新藥被納入指數(shù)。恒瑞醫(yī)藥也是唯一一家創(chuàng)新藥得分超過(guò)1000的公司，無(wú)論是創(chuàng)新藥數(shù)量還是得分均遙遙領(lǐng)先。其次是中國(guó)生物制藥，有24個(gè)創(chuàng)新藥被納入指數(shù)，創(chuàng)新藥得分為667，公司處于向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期，近5年累計(jì)研發(fā)費(fèi)用近90億元，5年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)23%。東陽(yáng)光、石藥集團(tuán)、復(fù)星醫(yī)藥也是公認(rèn)的創(chuàng)新藥龍頭，創(chuàng)新藥得分均超350分。

    第二梯隊(duì)包括信達(dá)生物、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、貝達(dá)藥業(yè)等12家公司，共有71個(gè)創(chuàng)新藥，占上市公司創(chuàng)新藥樣本的23%。其中，信達(dá)生物、君實(shí)生物、亞盛醫(yī)藥、翰森制藥、基石藥業(yè)等是資本市場(chǎng)的新面孔，多為研發(fā)布局以腫瘤靶向藥物為主的生物科技企業(yè)；科倫藥業(yè)、眾生藥業(yè)、康緣藥業(yè)、天士力是老牌上市公司，科倫藥業(yè)、天士力均計(jì)劃將旗下創(chuàng)新藥平臺(tái)公司分拆上市。

    上市公司創(chuàng)新藥布局

    大型制藥公司的研發(fā)管線往往儲(chǔ)備豐富，且有眾多潛力品種，快速跟進(jìn)全球熱門(mén)靶點(diǎn)藥物的同時(shí)，在一些領(lǐng)域甚至搶占First-in-class的機(jī)會(huì)。

    恒瑞醫(yī)藥目前產(chǎn)品線主要覆蓋抗腫瘤、手術(shù)麻醉和造影劑等領(lǐng)域，從其創(chuàng)新藥布局來(lái)看，抗腫瘤布局依然最廣，也在向免疫疾病、糖尿病等大病種領(lǐng)域擴(kuò)展。其EZH2、CD47、c-Met等靶點(diǎn)藥物國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入臨床，有望成為“中國(guó)新”；SHR8554、SHR0302、SHR0410、SHR-1222、SHR-1806、SHR0410等國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同靶點(diǎn)藥物上市，有望成為First-in-class品種。

    與恒瑞醫(yī)藥通過(guò)投入大量研發(fā)費(fèi)用自主研發(fā)新藥相比，石藥集團(tuán)的情況略有不同，在自主研發(fā)之外，還在積極對(duì)外尋找合作及收購(gòu)的機(jī)會(huì)。如為加速生物藥的布局，2018年石藥集團(tuán)收購(gòu)了武漢友芝友39.5%股權(quán)。目前石藥集團(tuán)大分子創(chuàng)新藥、小分子創(chuàng)新藥的布局趨于全面，布局涵蓋抗腫瘤藥物、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)藥物。石藥集團(tuán)在研品種SYHA1803、SYHA1805、SYHA1807等全球均無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市。

    第二、第三梯隊(duì)的創(chuàng)新藥公司布局多傾向于專(zhuān)注特定細(xì)分治療領(lǐng)域。比如，素有“抗癌第一股”之稱(chēng)的貝達(dá)藥業(yè)有7個(gè)品種入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本，均為抗腫瘤藥物。此外，貝達(dá)藥業(yè)在半年報(bào)中稱(chēng)，還在推進(jìn)20余個(gè)臨床前研究項(xiàng)目，聚焦腫瘤領(lǐng)域，扎根小分子靶向藥物，拓展大分子藥物研發(fā)。

    廣生堂則專(zhuān)注于肝病治療藥物的研發(fā)，在其入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本的5個(gè)創(chuàng)新藥中，有3個(gè)是治愈乙肝“登峰計(jì)劃”藥物，1個(gè)是治療非酒精性脂肪性肝炎藥物。

    傳統(tǒng)中藥企業(yè)也在布局創(chuàng)新藥。作為中藥行業(yè)的領(lǐng)先企業(yè)，康緣藥業(yè)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域進(jìn)行了深度布局，建立了國(guó)際先進(jìn)的創(chuàng)新藥物研發(fā)體系，在新藥證書(shū)、有效發(fā)明專(zhuān)利、承擔(dān)國(guó)家重大科研項(xiàng)目的數(shù)量上均居行業(yè)領(lǐng)先水平。目前，康緣藥業(yè)有6個(gè)1類(lèi)化藥入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本，其中3個(gè)進(jìn)入了1期臨床。

    珍寶島近年來(lái)也持續(xù)發(fā)力推進(jìn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。8月12日，珍寶島公告，擬募集資金不超過(guò)20.81億元用于創(chuàng)新藥及仿制藥研發(fā)平臺(tái)等項(xiàng)目。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的500多個(gè)成份中，珍寶島貢獻(xiàn)了4個(gè)，其抗流感1類(lèi)新藥注射用HNC042已進(jìn)入1期臨床。

    去海外開(kāi)展臨床試驗(yàn)，也是上市公司創(chuàng)新藥布局的一大特點(diǎn)。在上市公司的311個(gè)在研創(chuàng)新藥中，有27個(gè)在海外獲批開(kāi)展臨床研究，涉及復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、天境生物、基石藥業(yè)、信達(dá)生物等15家公司。

    億帆醫(yī)藥的兩個(gè)創(chuàng)新藥進(jìn)度領(lǐng)先，F(xiàn)-627海內(nèi)外三期臨床均達(dá)到主要治療終點(diǎn)，公司計(jì)劃今年向美國(guó)FDA申請(qǐng)上市，有望成中國(guó)首個(gè)在美國(guó)申報(bào)上市的生物創(chuàng)新藥。F-652去年獲得作為治療“急性移植物抗宿主病”的孤兒藥資格，目前已在美國(guó)完成IIa期臨床試驗(yàn)。

    F-627屬于重磅創(chuàng)新藥，適合所有腫瘤患者在放化療過(guò)程中引起的嗜中性粒細(xì)胞減少癥，有望成為重組人G-CSF藥物未來(lái)的Best-in-Class品種。國(guó)海證券預(yù)測(cè)F-627在美國(guó)的銷(xiāo)售峰值約在8億美元左右，在中國(guó)銷(xiāo)售峰值有望達(dá)到3億美元。

    除了億帆醫(yī)藥，榮昌生物、傳奇生物等產(chǎn)品線中也有重磅產(chǎn)品。榮昌生物的泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，具有全新的藥物結(jié)構(gòu)和雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病，在國(guó)內(nèi)正在申報(bào)上市，去年9月取得美國(guó)2期臨床許可。目前，紅斑狼瘡的治療手段有限，對(duì)新藥具有巨大的臨床需求。鑒于泰它西普的國(guó)際化布局和臨床數(shù)據(jù)顯示出的顯著臨床療效，有望成為自身免疫疾病領(lǐng)域的“阿達(dá)木單抗二號(hào)”。

    8月，傳奇生物的LCAR-B38M細(xì)胞制劑成為我國(guó)首個(gè)“突破性療法”藥物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。LCAR-B38M已于2019年12月獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，有望成為全球首個(gè)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T上市產(chǎn)品。目前，全球僅有諾華和Kite的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，均靶向CD19,2019年銷(xiāo)售收入分別為2.78億美元和4.56億美元。

    我國(guó)上市的醫(yī)藥制造企業(yè)和生物技術(shù)企業(yè)在300家左右，還有相當(dāng)數(shù)量的上市公司在創(chuàng)新藥門(mén)外徘徊。未來(lái)，醫(yī)藥制造企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)是創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)，并且，好的獨(dú)家品種才有可能在競(jìng)爭(zhēng)中勝出，仍在堅(jiān)守仿制藥的上市公司前景堪憂(yōu)。此外，創(chuàng)新藥數(shù)量較少的上市公司，既有研發(fā)是否成功的風(fēng)險(xiǎn)，也有上市后市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

    多個(gè)品種有望今年上市

    據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站信息，8月初，歌禮制藥的鹽酸拉維達(dá)韋片和先聲藥業(yè)的依達(dá)拉奉右旋莰醇注射液的上市申請(qǐng)狀態(tài)變更為“已發(fā)批件”。至此，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的成份中有3個(gè)獲批上市。

    本月初，歌禮制藥的第二款丙肝創(chuàng)新藥鹽酸拉維達(dá)韋片通過(guò)了優(yōu)先審評(píng)審批程序獲批上市。鹽酸拉維達(dá)韋是一種Best-in-class的NS5A抑制劑，具有高耐藥屏障、高應(yīng)答率、高耐受性及具有泛基因型的特點(diǎn)。II/ III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)12周治療，拉維達(dá)韋聯(lián)合達(dá)諾瑞韋及利巴韋林治療方案的治愈率高達(dá)99%，與目前主要治療方案的治愈率約為60%，且一個(gè)療程為48至72周相比，拉維達(dá)韋具有明顯優(yōu)勢(shì)。

    戈諾衛(wèi)(達(dá)諾瑞韋)是歌禮制藥首個(gè)商業(yè)化的創(chuàng)新藥，也是第一個(gè)國(guó)產(chǎn)丙肝DAA藥物，2019年產(chǎn)生銷(xiāo)售額約1.24億元，較2018年增長(zhǎng)72.2%。拉維達(dá)韋上市后，與達(dá)諾瑞韋組成的全口服方案有望給歌禮制藥貢獻(xiàn)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)。

    依達(dá)拉奉右旋莰醇注射液是先聲藥業(yè)歷經(jīng)13年自主研制開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類(lèi)創(chuàng)新藥，用于治療腦卒中。一項(xiàng)涉及1200例急性缺血性腦卒中患者的III期研究表明，對(duì)比單方依達(dá)拉奉注射液，依達(dá)拉奉右旋莰醇注射液顯示出明確的療效優(yōu)勢(shì)，臨床安全性相似，并大幅度將現(xiàn)有治療窗從24小時(shí)延長(zhǎng)到48小時(shí)。

    依達(dá)拉奉右旋莰醇注射液屬于“老藥新用”，依達(dá)拉奉早在2003年已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市。先聲藥業(yè)的依達(dá)拉奉(商品名：必存)是其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主打產(chǎn)品，2019年全國(guó)銷(xiāo)售額為9.37億元，占總營(yíng)收18.6%。

    截至目前，在上市公司貢獻(xiàn)的311個(gè)創(chuàng)新藥樣本中，有9個(gè)處于上市申請(qǐng)階段，其中貝達(dá)藥業(yè)的鹽酸恩莎替尼膠囊、海思科的環(huán)泊酚乳狀注射液、諾誠(chéng)健華的奧布替尼片等進(jìn)展較快，從審評(píng)審批時(shí)限分析，均有望在四季度獲批上市。

    貝達(dá)藥業(yè)的鹽酸恩莎替尼膠囊已完成各專(zhuān)業(yè)技術(shù)審評(píng)工作及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，7月初收到注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，如進(jìn)展順利，最快有望兩三個(gè)月內(nèi)獲批上市。鹽酸恩莎替尼膠囊是貝達(dá)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的全新的、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的新一代ALK抑制劑。

    在申報(bào)國(guó)內(nèi)二線治療的藥品注冊(cè)的同時(shí)，貝達(dá)藥業(yè)也在積極推進(jìn)鹽酸恩莎替尼一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者的全球多中心Ⅲ期臨床。目前國(guó)內(nèi)ALK陽(yáng)性NSCLC的靶向治療藥均是進(jìn)口藥，鹽酸恩莎替尼有望打破進(jìn)口藥壟斷的局面，并成為公司第一個(gè)在全球上市的創(chuàng)新藥。

    海思科的環(huán)泊酚乳狀注射液和諾誠(chéng)健華的奧布替尼片8月20日完成了臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查，如進(jìn)展順利，有望在四季度獲批上市。

    環(huán)泊酚乳狀注射液有兩個(gè)適應(yīng)癥申報(bào)上市，目前均完成了技術(shù)審評(píng)，均有望于年內(nèi)獲批，其中“全身麻醉誘導(dǎo)”適應(yīng)癥新藥申請(qǐng)進(jìn)展稍快，于8月20日完成臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查。該產(chǎn)品是經(jīng)典麻醉藥丙泊酚的me-better，具有脂質(zhì)用量顯著降低、基本無(wú)注射痛、安全劑量寬等優(yōu)勢(shì)。海思科還計(jì)劃2020年底在美國(guó)啟動(dòng)該產(chǎn)品全麻誘導(dǎo)III期臨床，有望成為世界級(jí)的創(chuàng)新藥。

    諾誠(chéng)健華的BTK抑制劑奧布替尼片也有兩個(gè)適應(yīng)癥申報(bào)上市，該藥在國(guó)內(nèi)申報(bào)的第一個(gè)適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，已完成臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查。

    此外，榮昌生物的注射用泰它西普、人福醫(yī)藥的注射用磷丙泊酚二鈉已完成第一輪發(fā)補(bǔ)資料，如進(jìn)展順利，從審評(píng)審批時(shí)限分析，有望在年底或明年初獲批上市。