阿爾茲海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，而首次對這種疾病進行了系統(tǒng)描述是一位德國醫(yī)生，故后來人們便以他的名字Alzheimer’s disease(AD) 命名了這種疾病，該病目前已成為老年人中僅次于腫瘤、心血管的第三大致死疾病，該病患者臨床表現(xiàn)有記憶力逐漸下降和日常行為能力的逐漸喪失，之后進展為長期記憶缺陷，由于疾病的長期性對患者、患者的家庭甚至整個社會都造成了巨大的感情和財政負擔(dān)。

    而值得一提的是，目前已經(jīng)批準用治療阿爾茲海默癥的藥物包括膽堿酯酶抑制劑（如：多奈哌齊，利伐斯的明，加蘭他敏）和NMDA受體拮抗劑-美金剛（現(xiàn)已很少用）。這些藥物可以在一定程度上緩解疾病的癥狀，但是不能有效抑制疾病的進展，說白了，就是指標不治本。

    阿爾茲海默癥其最主要的病理特點是細胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及細胞外部β淀粉樣蛋白沉積所形成的老年斑，但遺憾的是，這種疾病的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，所以一些關(guān)于可能的致病因素也眾說紛紜，但是已經(jīng)明確發(fā)現(xiàn)的致病因素有Aβ蛋白沉積、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激損傷、Tau蛋白異常的磷酸化，根據(jù)這些致病原因，醫(yī)學(xué)界提出了許多具有針對性靶向治療策略。

    在提到的眾多治療策略中，關(guān)于淀粉樣蛋白假說一直在發(fā)病機制中占據(jù)了主導(dǎo)地位， 淀粉樣蛋白假說是闡述該疾病發(fā)病的重要假說之一，該假說認為大腦中進行性出現(xiàn)的淀粉樣蛋白斑塊是該疾病的關(guān)鍵病理學(xué)標志，簡單地說淀粉樣蛋白前體蛋白通過水解得到Aβ蛋白，當水解處于異常狀態(tài)時，一些水解蛋白產(chǎn)出增多而降解量減少使其異常沉積，其沉積的結(jié)果是形成淀粉樣蛋白斑塊，因為某些水解產(chǎn)物的神經(jīng)毒性更強，更易積聚形成老年斑從而導(dǎo)致有害的病理學(xué)改變，進而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展，所以總的來說，阿爾茨海默病很可能淀粉樣蛋白的水解異常有關(guān)，水解產(chǎn)物的毒性增大決定疾病的發(fā)展，也就是老年癡呆癥狀加劇。

    不過這次有個好消息，剛剛批準上市的抗阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊被批準用于治療輕、中度阿爾茨海默癥，從其作用機制上講，能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體，另外最新研究發(fā)現(xiàn)該藥還通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩(wěn)態(tài)，進而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進展。從作用機理上講，這與之前提到的淀粉樣蛋白假說高度一致，與單純用于緩解癥狀的那些老藥相比，該藥明確了可以阻止疾病進程，所以，甘露特鈉膠囊治療作用機制更明確，更是因為作用模式與獨特的多靶作用特征，為阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開辟了新路徑，不僅填補了多年來阿爾茨海默病治療領(lǐng)域無新藥上市的空白，更重要的是為患者提供了新的用藥選擇，對阿爾茨海默病患者來說，更是可以減緩疾病發(fā)生，提高生活質(zhì)量。

    剛剛過去的周末，因為國家藥監(jiān)局“有條件批準輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市”，滿屏的“蘇大強有救了”、“記憶的橡皮擦不再擦了”標題充斥在各類報道中。
患阿爾茨海默病的蘇大強，電視劇《都挺好》截圖

    對此，老百姓關(guān)心的問題大多是“什么時候能上市？”“哪里能買到？”“價格怎么定？”“能不能進醫(yī)保？”

    根據(jù)國際上老年化社會的標準：60歲及以上人口占總?cè)丝诒壤_到10%或65歲及以上人口占總?cè)丝诒戎剡_到7%，可見中國已經(jīng)步入老年社會。未來人口老齡化加速，長期利好養(yǎng)老行業(yè)，進而拉動對智能養(yǎng)老設(shè)備的需求。

2010-2053年中國老年人口發(fā)展趨勢

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

    一片鑼鼓喧天的隔壁是醫(yī)藥界的“冷靜”。

    業(yè)內(nèi)對于這個號稱“填補了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白”的國產(chǎn)新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）質(zhì)疑重重，包括對其臨床試驗設(shè)計、原理和機制、試驗數(shù)據(jù)、綠谷歷史產(chǎn)品等問題。

    藥畢竟不是保健品，看看這些問題是什么、能不能解決，再來決定要不要吃也不晚。

    01

    這個藥到底是什么？

    根據(jù)國家藥監(jiān)局公告：這個藥“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。該藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。”

    同時，“國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。”

    “海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么？

    “也就是說這個藥的核心成分是從海藻中提取出來的，不是單一組分，是一個天然提取物。一般化學(xué)藥物主要起作用的活性成分是非常明確的。”一位業(yè)內(nèi)研發(fā)此類藥物的科學(xué)家在接受21新健康采訪時解釋，“九期一是一個混合物，成分比較復(fù)雜。所以它在生產(chǎn)時可能會遇到質(zhì)量控制方面的問題：如何保證每一批次的成分穩(wěn)定？不同批次之間的一致性是有難度的。”

    上述國家藥監(jiān)局的批件中也提到，要求申請人完善其分析方法，“也反映出這個藥的分析技術(shù)可能還不夠成熟，這可能給質(zhì)量控制帶來困難。”

    這個藥的研究者是誰？根據(jù)綠谷和中科院上海藥物研究所公告，“九期一是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團隊，堅持22年，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。”

    對于老百姓們最關(guān)心的如何“吃藥”問題，11月3日，上海市政府針對此藥物獲批舉辦了新聞發(fā)布會。上海綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示，綠谷準備在11月7號投產(chǎn)第一批藥，在12月25號左右，會把藥物鋪到全國，也就是在國內(nèi)醫(yī)院、藥房等渠道中，能夠讓患者買到并用上這款新藥。產(chǎn)能方面，綠谷第一條生產(chǎn)線的原料生產(chǎn)能力可以滿足一年200萬人的需求量，制劑目前可以滿足一年50萬人的用量。為了繼續(xù)擴大產(chǎn)能，正在建設(shè)專門車間，以最大化滿足患者需求。九期一在上市申請過程中，國家及上海市的社保部門都給予了很大關(guān)注，呂松濤相信該藥進入國家醫(yī)保目錄應(yīng)該說沒有懸念，唯一的懸念就是時間問題。

    02

    質(zhì)疑焦點：臨床試驗

    業(yè)界對于九期一的質(zhì)疑大多針對臨床試驗的設(shè)計、數(shù)據(jù)和療效。“關(guān)鍵是九期一的臨床數(shù)據(jù)不充分。”上述研發(fā)人員認為。

    根據(jù)綠谷新聞通稿：共有1199例受試者參加了該藥物的1、2、3期臨床試驗研究。其中3期臨床試驗由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織，在全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由新藥研發(fā)外包服務(wù)機構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負責(zé)管理。

    為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p

    網(wǎng)上流傳較廣的是該藥研發(fā)團隊此前在一個會議上分享的成果PPT：

    來看上述臨床試驗幾個飽受爭議的點：

    一是臨床試驗設(shè)計。“九期一至少跟目前國際上公司做的設(shè)計是完全不一樣的。它既是對癥治療也是對因治療。所謂對因治療，目的是真正改變疾病進程，比如延緩疾病發(fā)展或者阻止、逆轉(zhuǎn)，但是目前在阿爾茨海默領(lǐng)域，一般沒人敢提逆轉(zhuǎn)。”

    新聞通稿中，九期一3期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心肖世富教授表示：“阿爾茨海默病目前的藥物治療還是對癥治療，且可供選用的藥物不多，不能延緩或阻止病程進展。基于九期一的新作用機制和獨特的臨床療效特征，相信該藥能夠為阿爾茨海默病治療提供新方案。”

    九期一3期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專家張振馨教授表示：“我從事老年癡呆研究50年，參與了多個藥物的國際多中心研究，始終沒有找到對阿爾茨海默病令人滿意的治療藥物，九期一36周的臨床試驗結(jié)果令人振奮，終于讓我們看到了希望和曙光，我為全球患者和家屬感到由衷的高興。”

    上述研發(fā)人員認為，現(xiàn)在國外不少臨床實驗中的受試者中有相當一部分已經(jīng)在使用標準療法，比如多奈哌齊和美金剛（均為已獲批多年藥物）。而九期一的入組患者看起來是“沒有用基礎(chǔ)標準治療的。如果病人已經(jīng)在用其他藥物治療了，再用九期一，與安慰劑組的差別是否有那么大也不好說。”

    二是效果。九期一3期臨床做了36周，達到了“改善認知”的效果，“國外的臨床試驗一般至少在18個月以上。”

    另一個令人困惑和讓大多數(shù)人質(zhì)疑的數(shù)據(jù)來源于24~36周的關(guān)鍵時間段，安慰組的患者突然惡化，差值一下子擴大到2.54。也就是說，用九期一和不用的患者療效出現(xiàn)了顯著差異。這也是上述新聞通稿中提到的認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分。

    “但實際上，此前多奈哌齊的臨床試驗中，六個月的數(shù)據(jù)評分就能達到三分或四分以上。也就是說，九期一的治療效果或許并沒有比已有藥物更好。假如它的臨床試驗跟現(xiàn)有藥物做頭對頭比較，證明它比現(xiàn)有上市藥物更好，那更容易得到國內(nèi)外同行認可，未來的市場也會大很多。”

    不過據(jù)綠谷方面稱，“已做好生產(chǎn)、銷售的各項準備，藥品將在年內(nèi)投放市場。同時，綠谷將啟動九期一上市后研究和真實世界研究，并正在積極推進國際多中心臨床研究項目，期望早日惠及全球患者。”

    三是該藥物頗為“玄妙”的研發(fā)機制。據(jù)綠谷的新聞通稿：該藥主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員介紹，臨床前作用機制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。
 

    對于通過腸道菌群來減少中樞炎癥進而改善認知這種機制，“可能大多數(shù)做神經(jīng)科學(xué)研究的人還是心存疑問的。”一位業(yè)內(nèi)研發(fā)人員對21新健康表示，“不是說它一定沒有這種可能性，但目前九期一所展示出來的東西和數(shù)據(jù)是遠遠不夠的，在該藥的臨床上也沒有使用相關(guān)生物標記物或者獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。不僅僅是神經(jīng)性疾病，腸道菌群在其他疾病里到底怎么起作用？多大程度上會影響到疾病的發(fā)生發(fā)展或者預(yù)防？現(xiàn)在依然不是很清楚。”

    根據(jù)綠谷官網(wǎng)，今年9月6日，Cell Research（《細胞研究》）上在線發(fā)表了耿美玉研究團隊的研究論文，揭示了GV-971的作用機理，該研究成果還榮登Cell Research的10月刊封面。

    據(jù)公開資料，Cell Research是每月經(jīng)同行評審的細胞生物學(xué)科學(xué)雜志。由中國科學(xué)院主管、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所主辦、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心承辦；為中科院、國家自然科學(xué)基金委重點支持期刊。2006年擔(dān)任主編的裴鋼院士從國際知名科技期刊引進李黨生博士擔(dān)任編輯工作，并于2006年啟動了與國際著名出版集團自然出版集團（NPG）的合作。

    03

    國內(nèi)超國外了嗎？

    阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)在全球制藥研發(fā)屆大名鼎鼎，最大的原因大概是它是制藥研發(fā)史上失敗率最高的疾病藥物。

    阿爾茨海默癥即Alzheimer's disease，簡稱AD，是最常見的神經(jīng)退行性疾病，因大腦逐漸退化而引起記憶、日常功能減退和行為障礙問題，俗稱“老年癡呆”。癡呆癥患者有多種類型，阿爾茨海默病占比最大，約占所有病例的60-70%。比如頻頻見諸于報端的老年人迷路走失，這類記憶減退、障礙是AD患者最典型的癥狀之一。

    阿爾茨海默癥是一種至今無法治愈的疾病，也是全球藥物研發(fā)史上成功率最低的領(lǐng)域。

    截至目前，美國FDA批準治療阿爾茨海默病的藥物共有五個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市后，真正意義上的新藥至今沒有再出現(xiàn)，研發(fā)失敗率高達幾乎百分百。

    阿爾茨海默病是大小藥企們臨床試驗的大型“墳場”，對于患者來說，更是面臨著“無藥可治”的境地。由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機制至今尚未明確，現(xiàn)有藥物和認知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有有效減緩疾病進程的藥物。

    十天前，美國生物制藥公司渤健（Biogen）及其合作伙伴衛(wèi)材（Eisai）宣布，在與美國食品和藥物管理局（FDA）磋商后，他們計劃在2020年初向FDA提交aducanumab（早期阿爾茨海默氏癥治療藥物）的《生物制劑許可證申請》（BLA），并將繼續(xù)與包括歐洲和日本在內(nèi)的國際市場監(jiān)管機構(gòu)進行對話。

    消息一出，業(yè)界震驚，因為此前這已經(jīng)是一項被判“死刑”的臨床試驗。今年3月21日，渤健宣布終止阿爾茨海默癥藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，因為獨立委員會評估其很可能難以達到預(yù)期療效。

    今年1月30日，羅氏宣布終止crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。其作出此決定，同樣是因為獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對于其療效的擔(dān)憂。

    2018年6月，阿爾茨海默研發(fā)領(lǐng)域的老大哥禮來和阿斯利康宣布終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣布終止其III期項目verubecestat、強生宣布終止BACE抑制劑atabecestat 的II/III期項目后，又一個倒在阿爾茨海默病研發(fā)戰(zhàn)場上的巨頭。

    同時，lanabecestat也是禮來在2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之后，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項目。

    可以說，“老年癡呆”的研發(fā)天空一片陰霾，是跨國藥企們折戟的大型戰(zhàn)場。幾百億的資金不斷扔進“水里”，卻毫無回應(yīng)。

    但這是一個只要成功，就可以橫掃市場的“重磅炸彈”，年銷售額至少十億美金起步。長期以來，阿爾茨海默氏癥藥物一直被認為是生物制藥研發(fā)中最大的蛋糕，具有數(shù)十億美元的潛力。如果渤健可以說服監(jiān)管機構(gòu)，他們將完成行業(yè)歷史上最戲劇性的轉(zhuǎn)變。

    也因此，各國藥物機構(gòu)都面臨著一定的壓力，這不僅是一種市場巨大的藥物，也是一種“政治正確”的藥物。

    根據(jù)渤健公告，之前宣布失敗的兩個全球III期臨床試驗分別是EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者），是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究試驗，旨在評估aducanumab的療效和安全性。這項研究的主要目的是評估每月劑量的aducanumab與安慰劑相比，在減少認知和功能障礙方面的功效。

    此次重新申請的理由是，雖然此前失敗了，但是渤健表示“針對更大數(shù)據(jù)、更大劑量的新分析表明，EMERGE III期研究達到了其主要終點，有顯著的臨床效果。且另一個試驗ENGAGE III期研究中一部分患者接受了高劑量后的結(jié)果支持了EMERGE的發(fā)現(xiàn)。”

    在3月份決定終止試驗時，渤健的主要分析數(shù)據(jù)是截至2018年12月26日的可用數(shù)據(jù)，共涉及1748例有機會完成18個月研究期的患者。但之后產(chǎn)生了更大數(shù)據(jù)集，其中包括3285名患者，其中2066名患者有機會完成整個18個月的治療。

    對于渤健的“起死回生”，F(xiàn)DA會不會批準其上市還是未知數(shù)。“這里面肯定還是有一些不確定性的，類似失敗的臨床試驗再申請這樣的操作，在我印象中是沒有的。”10月23日，北坡生物科技有限公司創(chuàng)始人李文凱在接受21新健康采訪時表示，同意遞交新藥申請的原因可能有幾方面原因。

    “一是最近幾年FDA放松了一些藥品審批的要求，尤其是像AD這樣很長時間沒有新藥的疾病，面臨整個社會面臨巨大壓力；二是制藥公司也在呼吁FDA調(diào)整審批要求，因為大家燒了這么多錢，到目前為止還沒有真正的有效藥物；三是AD這個病本身給美國社會造成了很大的負擔(dān)；另外在美國患者組織是很有影響力的，美國社會對于阿爾茲海默癥的認知度非常高，美國也有國家性阿爾茲海默癥法案，在奧巴馬時期通過。所以不管從政策、輿論還是民意方面，都有比較大的推力，希望能夠讓有可能改變疾病進程的或者有一定治療效果的藥物能夠早點上市。”