2019年年底，在預約排號一年多之后，家住上海虹口的張小花（化名）終于打消掉了自己在國內接種九價HPV宮頸癌疫苗的念頭。

    一方面，九價疫苗排隊還遙遙無期，更重要的是，張小花26歲了，上海本地的社區醫院不再接受她的預約申請，理由是三針疫苗要在九個月內分開接種，由于疫苗短缺，最后一針很容易就超齡。

    目前，國內唯一獲批的九價苗只適用于16-26歲的女性。

    半年多過去，HPV疫苗尤其九價苗仍供不應求。8月19日，作者詢問上海多個疫苗接種點得到的答復都是，四價苗和九價苗排隊時間半年至兩年不等。國內其他地區情況類似。

    距離國內首支四價HPV疫苗上市已有四年，價次更高的九價疫苗上市也兩年有余。中泰證券數據顯示，HPV疫苗在2019年已經成長為中國首個銷售額超過百億元的疫苗大類。當年，HPV疫苗合計批簽發1088萬支，按三個主要品種的中標價計算，合計超過100億元市場。其中，葛蘭素史克（GSK）二價疫苗201萬支，默沙東（MSD）四價疫苗554萬支，默沙東九價疫苗332萬支。

    為什么HPV疫苗依然一針難求？

    九價苗“排隊到兩年后”

    最先在中國上市的二價苗及四價苗，都將防治16、18兩個亞型的HPV病毒作為主要任務，這是最為常見引發宮頸癌的兩個病毒亞型。一項學術研究顯示，中國約85%的宮頸癌確診案例屬于這兩種類型——這一比例高于全球范圍內的70%。

    宮頸癌疫苗到底有多火？

    8月中旬，北京私立的崔玉濤育學園兒科診所告訴作者，大約兩周前HPV疫苗即已告罄，具體何時有苗還得等疾控中心通知。作者同時從北京市西城、朝陽、海淀等地多個公立社區疫苗接種點得知，二價苗預約時間通常需要一個月左右，只有少量接種點可立即接種。

    能夠覆蓋更多病毒亞型的九價疫苗等待時間更長。如北京潘家園社區接種點表示，“目前預約的大幾百人還沒接種”，新預約人群得到2021年后才能接種。

    目前，民眾可以在居住地附近的公立醫院（包括社區醫院），以及私立診所接種疫苗。前者花費相對較低，但通常對接種者居住地有限制；私立診所對接種者沒有居住地限制，但收費較高。

    相比北京，其他地區的緊缺狀況更為嚴重。

    上海疾控在7月一篇官方公號文章中稱，“HPV疫苗目前供應持續緊張”。 作者從上海長寧、楊浦、浦東等地多個公立社區疫苗接種點獲得的信息顯示，根據屬地人口狀況不同，九價苗預約等待時間從半年到兩年不等；四價苗等待時間類似，二價苗通常等待時間為一個月或無需等待。在價格更高的私立診所，九價和四價同樣缺貨，部分私立診所不提供二價苗接種。

    上海市楊浦區一位市民在政府網站上留言稱，其居住證所屬社區衛生中心的接種“已經排隊至三年后”，希望政府幫助協調。

    安徽寧國市衛健委則在回復市民咨詢時說，受疫苗產能及全國需求影響，當地HPV疫苗“出現嚴重供不應求”，因此當地疾控中心在8月初已暫停預約四價及九價疫苗。廣東、四川的消費者也向作者反饋，九價苗預約等待時間很長。

    醫學媒體“丁香醫生”8月12日刊登了一篇有關HPV疫苗的科普文章，次日獲得超過10萬次閱讀，其中，“很想打（疫苗），搖不到號”的留言點贊超過2000次，排名最高。同一場合，還有人留言，“約上杭州九價（疫苗）實在幸運”，編輯在回復中調侃，搖中HPV九價疫苗，與搖中車牌、搖中房號同屬“人生三幸”。

    由于九價HPV疫苗持續供不應求，杭州市部分地區從2018年起就采用網上實名登記、預約搖號方式進行疫苗注射。

    累積了十多年的需求持續爆發

    “近年，隨著許多國家逐步新設或擴大現有的HPV疫苗預防接種項目，以及大眾對于HPV相關疾病認知的提升，相應產品的需求呈現前所未有的增長態勢。”8月19日，藥企默沙東對作者表示。

    全球最早上市的HPV疫苗是由默沙東研發、2006年在海外上市四價疫苗。但直到11年之后，這一疫苗才完成中國市場的審批程序，2017年在國內上市。上市審批歷程漫長，是其他價次的HPV疫苗同樣面臨的問題。

    這期間，圍繞HPV疫苗功效以及上市審批的專業醫療話題不斷發酵，甚至引發了人大代表對藥品監管機構的問詢。2016年，原食藥監總局在回復全國人大的一份建議中，解釋了HPV疫苗在上市審批中的問題：由于DNA檢測和疫苗免疫原性檢測復雜，且缺乏公認標準，學術界和各國監管機構關于疫苗替代終點存有爭議。

    藥物研發的“終點”，指的是用于評價新藥是否真正有效的指標，只有達到這些指標，藥物才可獲批上市。而“替代終點”，則是因人力物力受限，藥物試驗無法在短時間內達到硬性臨床終點時，所采用的替代性、探索性的軟終點，目的是加快審批現實急需的藥物。

    針對HPV疫苗，食藥監總局的解決方法是，采用與疫苗原產國一致的標準對HPV疫苗進行審核。

    有關HPV疫苗的討論不僅加快了藥監部門對海外HPV疫苗在華上市的審批速度，更在無形中教育了市場，提升了消費者對一種需要自行付費“二類疫苗”的認知水平。

    因此，當疫苗最終獲批上市，消費者積聚了10多年的接種熱情迅速釋放。

    中檢院的數據顯示，中國HPV疫苗批簽發量快速上漲。2017年，全國共有146萬支HPV疫苗獲得批簽發；到2018年上升近3.9倍，批簽發713萬支；到2019年，達到1088萬支；2020年，盡管遭遇疫情影響，占主導的四價和九價產品1-5月批簽發量同比依然增長，特別是九價疫苗增長了3.8倍。

    “除了HPV疫苗，誰還見過大家對哪個二類苗有這么大的熱情？”一位資深疫苗銷售人員對作者表示。

    此前，流行病學專家喬友林曾預測，當積聚的熱情得到釋放，疫苗接種人數在一段時間內達到頂峰后，或將逐漸下降至正常水平。喬友林是中國醫學科學院腫瘤研究所流行病學研究室主任，也是GSK、默沙東和萬泰生物三個宮頸癌疫苗在中國上市前臨床有效性評價終點指標的主要研究者。

    但喬友林也向作者表示，中國HPV疫苗普及的“歷史欠賬較多”，且產能增加還需時日，一針難求的現象仍將在全國一定范圍內上演。

    “長達四年的生產周期”

    相比于需求的巨大釋放，國內HPV疫苗產能還在“爬坡“階段。

    國內目前獲批上市的HPV疫苗僅有默沙東四價和九價苗、GSK二價苗、萬泰生物二價苗，共三個廠家四種疫苗。

    2019年，HPV疫苗合計批簽發1088萬支，按三個主要品種的中標價計算，合計超過100億元市場。其中，葛蘭素史克（GSK）二價疫苗201萬支，默沙東（MSD）四價疫苗554萬支，默沙東九價疫苗332萬支；對應銷售額分別是11.7億、43.3億及45.4億。

    來自默沙東的信息稱，自2017年四價HPV疫苗在中國獲批上市以來，默沙東每年都大幅增加HPV疫苗對中國市場的供應。以在2018年四月獲批上市的九價HPV疫苗為例，其2019年在中國大陸的供應量是前一年的三倍，并在2020年持續攀升。

    但默沙東同時表示，HPV疫苗的供應受到生產的復雜性、長達四年的生產周期、不可或缺的嚴格質量管控，以及重大基礎設施投入等因素的影響。

    “默沙東HPV疫苗的生產流程采用全球化管理，生產一支符合中國質量和法規要求的HPV疫苗需要默沙東全球多個國家的工廠協同合作。”默沙東進一步表示。

    值得注意的是，GSK二價苗在今年上半年沒有批簽發，疫苗銷售人員對作者表示，新上市的國產萬泰生物二價苗便宜一半以上，“都是國家批準的二價苗，一般人都選便宜的”。

    萬泰生物的二價苗在2019年底獲批，是首個上市的國產HPV疫苗。它和GSK二價苗適用年齡同為9-45歲，但萬泰疫苗在9-14歲人群中僅需注射兩針，較GSK的三針更少；同時，每人份疫苗定價658元，約為GSK的四成。

    但新入局者的尷尬在于，盡管其二價苗設計年產能達3000萬支，但現實數據是，2020年上半年批簽發量僅26萬支。

    流行病學專家喬友林告訴作者，疫苗是生物制品，即使設備齊全，產能也非常依賴生產工藝和質量控制等軟性要素，同時得培養足夠多人才，“還得有一個提升過程”。醫藥分析師盛麗華則更加直接：疫苗廠家不會發布生產工藝論文，也不會申請專利，質量控制的操作性又非常強，后發企業基本沒有學習渠道，只得長時間積累摸索。

    “真正拉開疫苗企業之間差距的在于生產工藝。”盛麗華在研報中寫道。

    仿制疫苗加速到來中

    巨大的市場需求仍讓越來越多的廠家想要入局。

    國產廠商沃森生物今年6月披露，旗下二價苗完成了三期臨床試驗，并已向藥監部門提交新藥生產申請；獲得受理后，還需經過技術評審、藥品注冊核查及檢驗等程序，方可最終上市。業內人士告訴作者，沃森生物相關負責人在當月舉辦的全球疫苗峰會上披露，若進展順利，預計2021年沃森二價苗可正式上市。

    此外，中國生物技術集團公司旗下成都和北京兩家研究所的四價苗，已經進入臨床三期；萬泰生物的九價苗、康樂衛士的三價苗、上海所的四價苗還在臨床二期。

    安信證券研報表示，由于此前中國HPV疫苗的臨床審批程序“具有探索性”，且有效性評價的終點指標更加嚴謹，因此疫苗的臨床審批周期“動輒5-10年”；國家藥監局數據顯示，海外上市藥品申請國內上市的平均審批時間約3年半。

    這家券商預測，由于流程已走通，未來HPV疫苗上市審批有望提速。最新的案例就是萬泰生物，其二價苗獲批上市是在2019年12月，從2015年3月向藥監部門提出臨床實驗申請算起，審批時間為4年9個月。

    華西證券研報表示，“國產疫苗重點銷售的三四線城市存在巨大市場空白”，而更便宜的仿制疫苗正好適合這一市場。

    事實上，二類疫苗政策也有利于更多仿制疫苗廠商入局。若HPV疫苗成為一類苗，政府將主導采購，為降低采購成本而采用的“贏家通吃”策略，不利于正處于追趕期的新興企業。

    盛麗華也認為，自費疫苗價格敏感性更強，需求非常分散，不同收入水平、不同認知水平（的消費者）對產品需求不同，未來“將有可能出現幾家企業共存的
局面，研發的先發優勢也在弱化”。

    不過，競爭力更強的，還是高價次疫苗。

    安信證券援引HPV疫苗樣本醫院的銷售數據表示，盡管九價苗比二價苗貴了1.2倍，消費者依然更偏好高價次疫苗。批簽發數據也證實了這一點。2020年上半年，中國HPV二價、四價及九價疫苗的批簽發量分別是26萬、366萬及216萬支，二價苗數量相當有限。

    默沙東透露，其已經于2019年宣布投入17億美元以擴大疫苗生產，其中包括提高HPV疫苗的產量。“隨著現有生產設施的產能增加及2023年起新建設施的投產啟用，HPV疫苗供應量將得到持續提升。這些整體投資的規模和范圍都是默沙東史無前例的。”

    喬友林告訴作者，在公共衛生資源仍然相當緊缺的背景下，二價疫苗已然能夠大概率地預防宮頸癌，“這是基于成本和效率的考慮”。九價疫苗自然能夠提供針對更多亞型病毒的防護，但就公共衛生系統而言，若無有一定規模的自付費人群作為支撐，這種提升并不經濟。