內容概要：寡核苷酸藥物具有治療效率高、藥物毒性低、特異性強等優點，是近年藥物開發的熱點之一。截至2024年6月底全球已有20款寡核苷酸藥物獲批上市。隨著獲批藥物的快速放量，全球寡核苷酸藥物總銷售額從2016年的0.1億美元增長至2023年的45.8億美元。但國內藥企正積極布局寡核苷酸藥物領域，目前已經有多款產品進入臨床實驗階段。在中國獲批上市的三款寡核苷酸藥物分別為ASO藥物諾西那生、托夫生及siRNA藥物英克司蘭。

關鍵詞：寡核苷酸藥物分類、寡核苷酸藥物行業發展歷程、寡核苷酸藥物產業鏈、全球寡核苷酸藥物產品情況、全球寡核苷酸藥物市場規模、中國上市寡核苷酸藥物情況、中國寡核苷酸藥物在研產品情況

一、寡核苷酸藥物定義及分類

寡核苷酸藥物（Oligonucleotidedrugs, OND）又稱小核酸藥物。寡核苷酸是一類由堿基組成的短鏈核苷酸化合物的總稱，它是繼小分子藥物和蛋白質藥物之后出現的一類新模式藥物(New modality)，是近年藥物開發的熱點之一。絕大多數寡核苷酸藥物(Oligonucleotidedrugs, OND)通過沃森克里克堿基配對原理，識別并結合到目的核苷酸序列上，干擾致病基因的轉錄翻譯，從而矯正致病蛋白質的表達量，最終達到治療疾病的效果。寡核苷酸藥物其與 mRNA 藥物是組成核酸藥物的兩大細分領域。與傳統的小分子藥物和抗體藥物相比，寡核苷酸藥物具有治療效率高、藥物毒性低、特異性強等優點，目前在腫瘤、罕見病、病毒性疾病、腎臟疾病、心血管疾病、炎癥類疾病、代謝類疾病等領域具有巨大潛力。

根據藥物結構和作用機理的不同，寡核苷酸藥物可分為：小干擾RNA（siRNA，small interfering RNA），反義核苷酸（ASO，Antisenseoligonucleotide），微小RNA（miRNA），和核酸適配體（aptamer），另外還有轉錄因子誘餌（Decoy），核酶（Ribozyme），脫氧核酶（DNAzyme），反基因（antigene），CpG寡核苷酸等類型的寡核苷酸藥物在研究中。這些不同類型的寡核苷酸藥物作用在遺傳信息傳遞的各個階段，利用不同的基質來調節基因的表達，為治療疾病提供了多樣化的途徑，在治療疾病方面發揮著重要的作用。

二、全球寡核苷酸藥物行業發展歷程

自1978 年Zamecnik 等人首次提出反義核酸概念并且用反義核苷酸技術成功抑制了Rous肉瘤病毒的復制，到現如今全球有超過200款寡核苷酸藥物處于臨床研究中。核酸藥物作為革新了當代藥物開發理念的創新技術，它的的研究和發現經歷了較長的歷程。縱觀其發展歷史，大致可分為三個階段：前期探索期（1950s-2003）、震蕩發展期（2003-2016）、快速發展期（2016-至今）。ASO 技術和 RNAi 技術先后于二十世紀70 年代和90年代出現，寡核苷酸藥物領域由此進入了早期的研發探索時期。2004 年首個 Aptamer 藥物培加他尼獲批上市。2006 年，RNAi 原理獲諾貝爾生理學獎醫學獎。但寡核苷酸藥物領域的技術瓶頸遲遲沒有獲得突破，藥物本身的特性以及商業化進程中的種種問題導致該領域進入了一段震蕩發展的時期。2016年以來，由于寡核苷酸領域藥物遞送技術等等關鍵難題的突破以及重磅藥物的接連獲批，加之資本信心的重建，寡核苷酸藥物領域邁入新的穩健快速發展時期。

三、寡核苷酸藥物行業產業鏈分析

寡核苷酸藥物產業鏈包括上游核酸試劑與單體生產，中游新藥研發及藥品生產和下游產品商業化服務患者的全部環節。從上游原材料來看，小核酸單體是寡核苷酸藥物研發上游的重要原材料之一，也是寡核苷酸原料藥的關鍵物料，核苷酸原料藥是由十幾到幾十個核苷酸單體串聯而成，在合成后還需要進行化學修飾來提高穩定性。當寡核苷酸藥物推向后期商業化后，穩定且規模化的寡核苷酸單體有助于商業化寡核苷酸藥物的成本控制。由于市場尚處于早期，目前國內存在明顯的生產壁壘，包括小核酸單體合成涉及多個技術環節，其工藝復雜、投入成本較高，此外生產運輸技術的標準要求嚴格。當前寡核苷酸藥物依賴進口，在生產工藝、技術專利與設備儀器上均存在較高的進口依賴性。銳博生物、凱萊英和藥明康德均為小核酸藥物CDMO 公司，提供研發外包服務，有助于國內寡核苷酸藥物行業的快速發展。

四、寡核苷酸藥物行業市場現狀分析

（1）全球寡核苷酸藥物產品情況

從2016年起，寡核苷酸藥物的上市數量持續增多，迎來了快速發展階段。回顧近兩年，寡核苷酸藥物維持至少兩款的上市頻率，不斷擴充產品陣容，2023年有4款寡核苷酸藥物突出重圍，走上商業化之路。截至2024年6月底全球已有20款寡核苷酸藥物獲批上市。這些藥物主要用于治療罕見的遺傳性疾病，如杜氏肌營養不良，脊髓性肌萎縮癥及遺傳性轉轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。值得關注的是，長效降脂siRNA藥物Inclisiran的成功上市，標志著寡核苷酸藥物正從罕見病領域逐漸拓展到慢性病的治療，為心血管疾病等常見病的治療提供了新的選擇。不算3款已退市的藥物，獲批上市的17款寡核苷酸藥物中，ASO藥物是目前獲批最多的藥物類型，達10個；siRNA藥物有6個；核酸適配體藥物有1個。

Ionis & Biogen合作開發的Nusinersen（商品名為Spinraza） 2023年銷售額17.412億美元，銷售額穩居榜首。Spinraza是全球首個脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物，于2016年12月獲批上市。據悉，Spinraza是目前全世界上市的最貴的寡核苷酸藥物，但高昂的價格并未阻止市場對Spinraza的高漲熱情。2022年6月上市的vutrisiran（Amvuttra）由siRNA藥物龍頭企業Alnylam開發，2023年銷售額為5.58億美元，同比大漲494%，銷售額排名第二位。

（2）全球寡核苷酸藥物市場規模

全球寡核苷酸藥物總銷售額從2016年的0.1億美元增長至2023年的45.8億美元。目前在市產品治療領域主要集中在進行性肌營養不良癥（DMD）、罕見的血脂異常、脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）、肌萎縮側索硬化（ALS）等罕見病領域。

相關報告：智研咨詢發布的《中國寡核苷酸藥物行業市場研究分析及發展前景研判報告》

（3）中國上市的寡核苷酸藥物情況

在中國獲批上市的三款寡核苷酸藥物分別為ASO藥物諾西那生、托夫生及siRNA藥物英克司蘭。2019年2月，諾西那生進入中國，成為國內首個獲批治療脊髓性肌肉萎縮癥藥物，注射液參考價格為69.7萬一支，低于美國售價。在2022年1月1日納入國家醫保正式執行后，Spinraza降至3萬多/針。Alnylam/諾華的英克司蘭于2023年在國內獲批上市，用于治療高膽固醇血癥。2024年9月，渤健的托夫生注射液的上市申請獲得批準，該藥是渤健和Ionis聯合開發的一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于治療SOD1基因突變引起的成人肌萎縮側索硬化癥（漸凍癥）。中國尚未有自主研發的寡核苷酸藥物上市獲批。

中國上市的寡核苷酸藥物情況

（4）中國寡核苷酸藥物研發情況分析

但國內藥企正積極布局寡核苷酸藥物領域。國內寡核苷酸藥物企業包括圣諾醫藥、瑞博生物、海昶生物、中美瑞康、騰盛博藥、先衍生物、舶望制藥、星曜坤澤、悅康藥業、舒泰神、恒瑞醫藥等，目前已經有多款產品進入臨床實驗階段。國內在研ASO藥物包括浩博醫藥的AHB-137、瑞博生物的RBD4988、海昶生物的HC-0201和天龍集團的CT102目前已在臨床II期階段。國內研究最多的寡核苷酸藥物類型是siRNA，大部分處于臨床前階段，但是維亞臻的VSA001和瑞博生物的RBD1007研發處于臨床III期階段，分別用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥和非動脈炎性前部缺血性視神經病變。

以上數據及信息可參考智研咨詢（www.szxuejia.com）發布的《中國寡核苷酸藥物行業市場研究分析及發展前景研判報告》。智研咨詢是中國領先產業咨詢機構，提供深度產業研究報告、商業計劃書、可行性研究報告及定制服務等一站式產業咨詢服務。您可以關注【智研咨詢】公眾號，每天及時掌握更多行業動態。